- 연구팀 "당뇨병성 알츠하이머병 예방 및 치료제 생산 가능할 것"
- 논문, 세포생물학 분야의 SCI급 국제학술지 'Autophagy' 게재
[위즈뉴스] 국내 연구진이 당뇨병성 알츠하이머병의 새로운 치료 표적 물질을 발굴했다.
서울대는 7일, 수의과대학 한호재 교수 연구팀이 고혈당 환경에서 엔도리소좀 네트워크의 기능장애가 아밀로이드 베타의 축적을 유도해 알츠하이머병의 원인이 될 수 있음을 규명했다고 밝혔다.
이번 연구 결과를 담은 논문은 세포생물학 분야의 SCI급 저명 국제학술지 ‘오토파지(Autophagy, IF=13.391)' 7월 4일자에 게재됐다.
논문명은 'TRIM16-mediated lysophagy suppresses high-glucose-accumulated neuronal Aβ'이며, 한호재 교수가 교신저자로, 채창우 연구원이 제1저자로 참여했다.
"효과적인 당뇨병성 알츠하이머병 예방 및 치료제의 생산 가능할 것"
연구팀의 한호재 교수는 “이번 연구에서 증명한 PICALM, VPS26A, TRIM16은 엔도리소좀 네트워크를 표적으로 하는 것이어서 새로운 당뇨병성 알츠하이머병의 치료제 개발에 활용될 수 있는 가능성이 매우 높음을 입증했다"며 "향후 이들 표적 단백질들을 바이오의약품 개발에 응용한다면 효과적인 당뇨병성 알츠하이머병 예방 및 치료제의 생산이 가능할 것으로 기대된다”고 말했다.
doi.org/10.1080/15548627.2023.2229659
생물화학적인 연구자료들에 의하면 당뇨병은 알츠하이머병을 유발하는 주요 원인이 될 수 있지만, 최근 코호트 연구와의 불일치로 인해 두 질병의 인과관계는 논란의 여지가 있다. 하지만 당뇨병에 이환 되는 나이가 어려질수록 치매 발병률이 증가하며, 알츠하이머병 치료를 위해 조기 진단이 요구되는 상황을 고려했을 때, 알츠하이머병의 발병 초기 기전에 초점을 맞추는 것은 당뇨병 매개 알츠하이머병의 유발 기전 및 치료전략 수립에 통찰력을 제공할 수 있다.
엔도리소좀 네트워크는 세포 내 물질의 수송 및 제거를 하는 막 구조물들의 묶음으로, 두 질환에서 엔도리소좀 네트워크의 기능장애가 공통으로 발견되고 있다. 특히, 알츠하이머병 초기 상태에 기능 이상 엔도리소좀에서 아밀로이드 베타와 인산화 타우가 발견되었다.
당뇨병 상태에서 엔도리소좀 네트워크의 기능 이상이 발생한다는 것은 익히 알려졌지만, 신경세포에서 엔도리소좀 네트워크의 변화 및 조절과 이에 수반되는 아밀로이드 베타 및 타우 제거 장애에 관한 연구는 이루어지지 않았다.
따라서, 이번 연구에서는 고농도 포도당 환경에서 신경세포의 엔도리소좀 네트워크의 기능 이상 및 관련 신호전달 기전을 규명하고, 이에 따른 아밀로이드 베타와 인산화 타우 제거 장애에 대해 알아보았다. 또한, 당뇨 모델 마우스에서 엔도리소좀 네트워크 기능 회복의 인지장애 완화 효과를 검증하기 위한 연구를 진행했다.
연구팀은 고농도 포도당 환경에서 증가한 신경세포의 PICALM 단백질 수준이 아밀로이드 전구체 단백질의 세포 내 함입을 촉진시키는 것을 확인하였으며, PICALM 억제는 엔도솜 기능장애와 아밀로이드 베타의 과생성을 억제함을 규명했다.
또한, 후성유전학적 조절을 통한 VPS26a 단백질 수준의 감소는 엔도솜 기능장애 및 리소좀 성숙을 막았으며, 이는 아밀로이드 베타의 과생성 및 인산화된 타우의 제거를 억제함을 확인하였다.
[그림설명] 신경세포의 리소파지 억제에 기인한 인지 장애
고농도 포도당은 활성산소종-매개 리소좀 막 투과와 리소파지 장애를 유발해 신경세포의 리소좀 장애를 유발하였다. TRIM16 발현은 mTORC1에 억제된 TFEB의 활성에 의해 하향조절 되었다. TRIM16 과발현은 리소파지의 기능을 회복시켜 아밀로이드 베타와 인산화된 타우를 제거하였고, 인지장애를 개선했다.
인간 역분화줄기세포-유도 신경세포와 마우스 해마 신경세포에서 TRIM16 과발현은 LC3, SQSTM1, Ubiquitin을 손상된 리소좀으로 모집하여 리소좀 품질관리를 회복했으며, 이는 고농도 포도당에 의해 축적된 아밀로이드 베타와 인산화된 타우를 억제하는 것을 확인했다.
당뇨병 마우스 모델을 이용한 실험에서, 약물 처리를 통한 PICALM, VPS26a, TRIM16의 조절이 해마의 엔도리소좀 기능을 회복시켰으며, 이는 인지장애를 개선하는 효과가 있음을 검증했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 과학기술분야 기초연구사업의 지원으로 수행됐다.
