[헬쓰in논문] 국내 연구진이 점 돌연변이를 활용해 알츠하이머병을 유발하는 아밀로이드 베타의 독성을 완화하는 데 성공했다.
한국연구재단(이사장 이광복)은 13일, 고려대 김준곤 교수와 부산대 최정모 교수 연구팀이 아밀로이드 베타의 초기 상호작용을 방해하여 단백질 응집체 형성을 억제하고 세포 독성을 완화하는 점 변이체를 설계했다고 밝혔다.
단백질의 전체 아미노산 서열 중 한 개가 바뀐 돌연변이를 점 돌연변이라고 하며, 이번 연구에서는 1개부터 4개까지의 점 돌연변이를 갖는 점 변이체가 사용되었다.
이번 연구 성과를 담은 논문은 화학분야의 SCI급 저명 국제학술지 '미국화학회지(Journal of the American Chemical Society. IF=15.419)’ 1월 24일자 게재됐다.
논문명은 'Kinetic Modulation of Amyloid-β (1-42) Aggregation and Toxicity by Structure-Based Rational Design'이며, 고려대 김준곤 교수와 부산대 최정모 교수가 공동 교신저자로, 고려대 임동준 학생 연구원이 제1저자로 참여했다.
연구팀의 김준곤 교수는 "아밀로이드 베타의 변이체를 이용한 독성 완화 기술이 실용화된다면 알츠하이머병의 예방 및 치료에 활용될 수 있다"고 말했다.
이어 "실제 치료 목적으로 활용하기 위한 아미노산 서열 편집 방법을 고안해야 하는데 최근 주목받고 있는 유전자 가위를 이용해 유전자 서열 편집을 통해 설계된 변이체를 발현할 수 있다면 하나의 실용화 방법이 될 수 있을 것"이라고 말했다.
기존 알츠하이머병의 치료는 주로 증상 완화를 목적으로 하는 대증요법 중심으로 진행되어 왔다.
최근에는 근본적인 치료를 목적으로 알츠하이머병의 주요 표지 물질인 아밀로이드 베타의 섬유 응집체와 타우 단백질의 신경섬유 엉킴을 표적으로 하는 연구가 활발히 진행되고 있으며, 아밀로이드 베타 응집체를 표적으로 하는 ‘아두카누맙’이 그 효과를 인정받아 알츠하이머병 치료제로 최근 승인받기도 했다.
연구팀은 아밀로이드 베타가 응집 과정에서 다양한 형태로 존재하는 점을 고려하여 특정 상태를 표적으로 하지 않고 단백질의 점 변이체와의 상호작용을 통해 병원성 응집체 형성을 억제하는 새로운 접근법을 시도했다.
그 결과, 아밀로이드 베타 응집 과정에서 초기 상호작용의 핵심이 되는 단백질 영역을 규명하고, 단백질 상호작용을 저해할 수 있는 변이체를 설계하여 실제 응집체 형성이 억제되고 세포 독성이 완화되는 것을 확인했다.
단백질 구조에 기반한 체계적인 설계를 통해 고안된 변이체를 이용해, 병원성 비정형 단백질의 응집 현상을 저해하는 연구 방법론은 아밀로이드 베타뿐만 아니라 알파 시누클레인, 타우 등 다른 단백질의 구조를 이해하고 응집 현상을 제어하는 것에도 적용될 수 있을 것이다.
[그림설명] 구조 기반으로 설계된 변이체를 이용한 아밀로이드 베타(1-42)의 응집 병원성 응집체 형성 억제 및 세포 독성 완화
아밀로이드 베타(1-42)의 병원성 섬유 구조와 구조 동역학 특성을 바탕으로 병원성 응집체 형성을 억제할 수 있는 변이체를 설계하고, 실제로 아밀로이드 베타(1-42)의 병원성 응집체 형성이 억제되었으며, 세포 독성이 완화됨을 확인했다.
또한, 이번 연구에서 설계된 변이체가 아밀로이드 베타의 독성을 완화한다는 사실을 세포 수준에서도 확인했다.
다만, 실제 임상에 활용하기 위해서는 더욱 고차원 실험 모델에서의 효과 및 안정성 검증이 필요하다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구, 기초연구실 및 우수신진연구) 등의 지원으로 수행됐다.
