[헬쓰in논문] 전체 인구의 1%가 가진 조현병 환자의 새로운 유전적 원인과 그 기작이 국내 연구진에 의해 규명됐다.
그간 조현병 환자의 MRI 분석결과 소뇌가 위축되어 있고, 퍼킨지 세포의 수가 감소되어 있다는 보고가 지속되고 있지만, 대뇌 부분의 연구에 비해 아직 소뇌 위축에 대한 자세한 분자적 기전의 연구는 미미한 상태였다.
이러한 가운데 한국연구재단(이사장 이광복)은 15일, 성균관대 의과대학 안지인 교수 연구팀이 조현병 환자에서 소뇌의 크기가 감소하는 현상의 새로운 원인 유전자로 'Ebp1' 유전자를 제시하고 그 기작을 규명했다고 밝혔다.
이번 연구 성과를 담은 논문은 정신의학 분야의 SCI급 저명 국제학술지 ‘분자정신의학(Molecular Psychiatry, IF=15.992)’ 2월 15일 온라인판에 게재되었으며, 표지논문으로도 선정됐다.
논문명은 'Cerebellar dysfunction and schizophrenia-like behavior in Ebp1-deficient mice'이며, 안지인 교수가 교신저자로, 황인우 박사가 제1저자로 참여했다.
연구팀의 안지인 교수는 “조현병 발병의 원인을 종전의 연구와는 전혀 다른 새로운 관점에서 접근했고, Ebp1 유전자의 돌연변이가 조현병 및 소뇌의 기능 장애에 중요한 연관이 있음을 제시하는데 의의가 있다"면서 "이번 연구 성과가 조현병의 새로운 치료 방안을 모색하기 위한 기초자료가 될 것으로 기대하고 있다"고 말했다.
이어 안 교수는 "정신성 질병들도 환자 맞춤형 관점에서 접근하는 연구가 필요하다”는 연구의 방향성을 제시했다.
지금까지 조현병은 대뇌에서 많은 연구가 이루어져 왔으나, 조현병 환자 MRI 분석 결과 소뇌의 부피가 유독 크게 감소 되어 있다는 보고가 지속 되었다.
이후 소뇌 기능 이상과 발달성 정신질환과의 연관성이 꾸준히 제기되어 왔지만, 그 병인과 치료법에 대해서는 아직 연구가 미미한 상황이다.
연구팀은 Ebp1 유전자의 돌연변이가 조현병 환자에게서 발견됨에 착안하여 Ebp1 유전자 뇌 특이적 결손 마우스를 제작했다.
신경세포에서 Ebp1을 제거하면 마우스의 소뇌가 정상적으로 형성되지 못하고 소뇌의 중요 신경세포인 퍼킨지 세포의 감소, 시냅스 붕괴 및 운동성 저하를 동반할 뿐만 아니라 조현병 증상을 나타냄을 발견하고 그 원인을 분석했다.
그 결과 Ebp1 유전자를 소뇌 및 퍼킨지 세포 발달시기에 다른 유전자 발현을 조절하는 후성유전학적 조절인자 중 하나로 규명하였으며, 특정 신경세포의 발달시기에 맞춰 특수한 단백질의 발현을 조절해, 소뇌의 정상적 발달에 기여한다는 사실을 알아냈다.
[그림설명] EBP1 결핍 마우스를 이용한 조현병 연구의 개념도
(a) 조현병 환자에게서 EBP1 돌연변이 발견을 바탕으로 뇌 특이적 EBP1 유전자 결핍 마우스를 제작한 후 행동실험으로 조현병 증상 (선행자극억제, PPI) 및 퍼킨지 세포의 수 감소를 확인했다. 이후 마우스 배아에 EBP1 유전자 재주입으로 표현형의 회복 정도를 측정했다.
(b) MRI를 이용하여 EBP1 유전자 결핍 마우스에서 소뇌 위축증을 확인하였으며, 면역염색법 (Immunohistochemistry)을 이용하여 소뇌에서 퍼킨지 세포 수 (녹색)가 감소되어 있음을 관찰했다.
이에 연구팀은 소뇌 발달 시기에 맞춰 Ebp1 유전자 결핍 마우스 자궁 내 배아 소뇌에 Ebp1 유전자 야생형과 조현병 환자 유래 돌연변이형을 전기천공법으로 주입해, 이후 태어난 마우스의 조현병 증상 및 운동성을 확인했다.
Ebp1 유전자 야생형은 병적 증상과 운동성이 개선된 반면, 돌연변이를 주입한 마우스는 여전히 조현병 증상이 나타나는 것을 확인하였다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터(MRC) 및 중견연구 사업의 지원으로 수행됐다.
