- 유전자적 분광학적 시그너쳐에 기반한 선도적 혁신 기술
- 논문, SCI급 국제학술지 'Journal of the American Chemical Society' 게재
[위즈뉴스] 천연물, 즉 생명체가 생산하는 생리활성물질은 항생제, 항암제, 면역억제제 등으로 개발되는 신약의 원천 물질이다. 그러나, 현재까지 천연물 발굴은 논리적 접근보다는 무작위적 탐색에 의존하여 효율적인 신규 천연물 발굴이 제한적인 상황이었다. 따라서 논리적인 천연물 발굴 플랫폼 기술의 개발 필요성이 높았다.
이러한 가운데 서울대는 지난달 19일, 약학대학 오동찬 교수 연구팀이 유전자적 분광학적 시그너쳐에 기반한 천연물 연구를 통해 신약의 원천 물질인 천연물의 논리적 발굴 플랫폼 기술을 개발했다고 밝혔다.
이번 연구 결과를 담은 논문은 다학제적 화학 분야의 SCI급 저명 국제학술지 ‘미국 화학회지 (Journal of the American Chemical Society, IF=16.383)’ 1월 12일자 게재됐다.
논문명은 ‘Genomic and Spectroscopic Signature-Based Discovery of Natural Macrolactams’이며, 오동찬 교수가 교신저자로, 신연혁 박사와 임지현 박사과정생이 공동 제1저자로 참여했다.
"이 플랫폼 기술의 적용으로 천연물로부터 신약개발이 보다 촉진될 것"
연구팀은 "이 연구를 통하여 향후 천연물 발굴에 있어서 논리적이면서 효율적인 탐색이 가능할 것으로 예상된다"면서 "이 플랫폼 기술의 적용으로 천연물로부터 신약개발이 보다 촉진될 것이며, 향후 신약개발을 위한 천연물 발굴 전략의 패러다임을 전환할 것으로 기대한다"고 밝혔다.
천연물, 즉 생명체가 생산하는 생리활성물질은 항생제, 항암제, 면역억제제, 콜레스테롤 저하제 등 다양한 질환을 치료하는 신약으로 개발되어 온 신약의 원천물질이다. 따라서 지속적인 신규 천연물의 발굴은 신약개발에 있어서 매우 중요한 과정이다.
그러나, 지금까지의 신규 천연물 탐색은 발견하고자 하는 물질의 구조적인 선택과 같은 논리적인 접근 없이 무작위적 탐색에 의존하여, 효율적인 신규 천연물 발굴이 제한적인 상황이었다. 따라서 논리적인 천연물 발굴 플랫폼 기술 개발이 필요한 상황이다.
이번 연구에서는 천연물은 지금까지의 선입견과 같이 ‘하늘에서 주는 선물’이 아니라, 천연물을 생산하는 생명체의 유전자로부터 생합성되어 이를 유전자적 시그너쳐로 탐색할 수 있다는 사실과 천연물이 구조적으로 유사성이 높다면 공통적인 분광학적 시그너쳐를 나타내 발굴하고자 하는 물질의 생산을 감지할 수 있다는 사실에 근거해, 지금까지 시도된 바가 없는 선도적인 혁신 기술을 적용했다. 그 결과, 논리적이고 효율적인 천연물 발굴 플랫폼 개발에 성공하였다.
연구팀은 개발한 유전자적 분광학적 천연물 발굴 플랫폼을 거대환락탐 (macrolactam) 계열의 물질을 선택적으로 발굴하는데 적용하여 그 효율성을 증명하였다.
연구팀은 1,000개가 넘는 미생물의 유전체 (DNA) 라이브러리를 구축하였고, PCR 기법으로 라이브러리를 검색하여 거대환락탐 생산을 코드화한 유전자적 시그너쳐를 수집하였으며, 이를 계통분류학적으로 분석하였다. 이 분석에서 거대환락탐 계열 물질의 세부 타입 또한 유전자적 시그너쳐를 통하여 예측할 수 있어 논리적인 천연물 발굴의 전략을 제시할 수 있었다.
이를 통하여, 거대환락탐 계열 안에서 각 세부 타입별 물질을 발굴, 그 구조를 분광학적으로 분석, 규명하였다.
첫 번째 물질로는 미국 연구진에 의하여 2007년 보고가 되었으나, 물질의 구조가 의심스러웠던 'salinilactam'이라는 물질이었다. 연구팀의 심층 분석으로 기존에 보고된 물질의 구조가 잘못 되어 구조를 수정해야 함을 제시하였다.
두 번째 물질은 연구팀이 무안 갯벌에서 채집한 박테리아에서 생산된 신규 거대환락탐이었으며, 이 물질은 대장암 세포주에 강한 저해 활성을 나타내었다.
세 번째 물질은 송장벌레 공생 박테리아에서 생산된 거대환락탐으로서 16각형, 6각형을 가지고 있는 특이한 신규 천연물로 규명되었으며, 병원균인 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)의 세포벽 합성의 주요 효소를 저해하여 신약개발을 위한 원천물질로서의 가능성을 보여주었다.
유전자적 시그너쳐로 선별된 미생물을 배양, 추출하여 수소-질소 2차원 핵자기 분광법을 적용, 실제로 거대환락탐 천연물이 생산되는 미생물을 확인하였으며, 수소-질소 2차원 핵자기 분광법의 패턴 분석으로 유전자적 시그너쳐로 예측한 거대환락탐 계열 안에서의 물질 세부 타입도 확실하게 확인할 수 있음을 증명하였다.
이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업과 기초연구실지원사업으로 수행되었다.
