서울대, 폐암 발병 및 악성화의 생물학적 기전 규명
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서울대, 폐암 발병 및 악성화의 생물학적 기전 규명
  • 정 현 기자
  • 승인 2022.04.27 23:52
  • 댓글 0
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논문, 국제학술지 'Journal of Experimental & Clinical Cancer Research' 4월 6일자 게재

[헬쓰in논문] 국내 연구진이 폐암 발병 및 악성화의 생물적 기전을 규명했다.

그간 폐암은 진단 및 치료기법의 발달에도 불구하고 국내 및 세계적으로 높은 발생률 및 사망률을 나타내는 질환으로 알려졌다. 최근 도입된 면역항암제도 제한적인 효과를 나타내고 부작용 및 약제내성을 나타냄으로써 폐암에 대한 새로운 치료 및 예방법의 발굴이 필요한 상황이다.

이러한 가운데 서울대는 27일, 약학대학 이호영 교수 연구팀이 스트레스 환경에서 유도되는 세포접착물질인 'ninjurin1'이 암의 발생 및 악성화를 매개하는 요소인 암줄기세포의 유지에 필수적인 'Wnt/β-catenin signaling'의 활성화를 촉진하여 폐암의 암화 및 악성화를 유도한다는 새로운 폐암 발생 및 악성화 기작을 제시했다고 밝혔다.

이호영 교수 / 사진=서울대 약학대학

이번 연구 성과를 담은 논문은 종양학 분야의 SCI급 저명 국제학술지 ‘Journal of Experimental & Clinical Cancer Research(IF=11.161)' 4월 8일자에 게재됐다.

논문명은 'Ninjurin1 drives lung tumor formation and progression by potentiating Wnt/β-Catenin signaling through Frizzled2-LRP6 assembly (Ninjurin1의 Frizzled2와 LRP6의 결합을 통한 Wnt/β-catenin 신호전달의 활성 촉진을 통한 폐암 암화 및 악성화 유도 작용)'이며, 이호영 교수가 교신저자로, 현승엽 연구원이 제1저자로 참여했다.

연구팀은 "이번 연구에서 Wnt signaling 활성화의 새로운 조절기작을 제시했다"며 "Ninjurin1이 폐암줄기세포 동정을 위한 세포표면 마커 및 Wnt 신호전달 억제를 통한 암 치료법 개발을 위한 바이오마커로 적용될 수 있음을 제시했다"고 말했다.

국제학술지 'Journal of Experimental & Clinical Cancer Research' 최신호에 실린 해당 논문 

암줄기세포는 정상 줄기세포의 특성을 지니는 종양 세포 내 소수 집단으로 암화, 암 악성화, 암 재발, 항암제 내성을 유발하는 근원으로 알려져 있다.

암줄기세포의 중요성에 따라 암줄기세포의 특성을 밝히는 연구가 진행되어 왔으나, 암줄기세포의 조절 및 특성과 관련된 분자적 기전은 여전히 불명확하여 이를 억제하는 치료전략 개발도 미진했다.

암줄기세포 조절과 관련된 여러 신호전달 중 'Wnt/β-catenin signaling'은 줄기세포의 분열 및 유지를 매개하는 필수적인 신호전달 중 하나로, 여러 암종에서 과활성화 되어 있다고 알려졌다.

Wnt signaling 구성요소의 유전적 변이가 신호전달의 과활성화를 유도한다고 알려져 있지만, 폐암 등 유전적 변이가 알려지지 않은 암종에서 Wnt signaling의 활성화를 매개하는 신호전달기작을 밝히기 위한 연구가 필요했다.

세포 접착 물질의 일종인 ninjurin1은 신경 손상 자극에 의해 발현이 유도되어 세포 접착 및 신경 재생을 유도하고, 대식세포에 의한 염증반응 및 혈관의 재형성(remodeling)을 매개한다고 알려졌다.

암과 관련하여, 기존 연구에서 ninjurin1은 종양억제 유전자인 p53의 유전적 변이 양상에 따라 폐암에서 상이한 역할을 하는 것으로 보고되었고, 염증에 의한 암 발생을 억제한다고 알려졌다.

그러나 ninjurin1은 간암, 혈액암, 방광암, 전립선암의 순환종양세포에서 과발현되어 있다고 알려져, 암에 있어 ninjurin1의 역할 및 작용기전은 불분명했다.

자료이미지=서울대

[그림설명] Wnt signaling의 상위인자인 LRP6와 FZD2가 불활성화된 상태(a)에서는 β-catenin은 APC-AXIN-GSK3 등으로 구성되는 destruction complex에 의해 분해되어 Wnt signaling의 활성화가 억제됨. Ninjurin1은 Wnt ligand가 존재하지 않는 상황에서도 LRP6와 FZD2의 복합체 형성을 매개하여 β-catenin이 destruction complex에서 분리되어 β-catenin의 안정화 및 활성화를 유도하여 Wnt signaling의 활성화를 유도함(b). Wnt ligand가 존재하면 이러한 활성화 과정이 촉진되어 Wnt signaling의 활성화가 증폭됨(c).

연구팀은 이번 연구에서 이러한 배경에 따라 폐암을 중심으로 in vitro, in vivo, 환자 조직 분석, 공공 데이터베이스 분석을 통해 ninjurin1의 폐암 발생 및 악성화에서의 역할을 규명했다.

이번 연구에서 ninjurin1의 폐암에서의 유의적인 발현 증가 및 폐암 환자의 불량한 예후와의 관련성을 확인했다.

여러 폐암세포주, 발암원 또는 유전적 변이에 의한 마우스 폐 종양 조직 및 폐암 환자유래 종양 조직에서 정상 세포 및 조직에 비해 ninjurin1의 발현이 유의적으로 증가됨을 확인했다.

공공 데이터베이스 분석을 통해서 ninjurin1의 발현이 높을수록 폐암 환자의 생존율이 유의적으로 감소됨을 확인하였고, 이는 유방암, 대장암 등 다른 암종에서도 ninjurin1이 암환자의 불량한 예후와의 관련성을 확인했다. Ninjurin1이 폐암 암화를 촉진함을 확인한 것이다.

폐암의 근원으로 알려진 폐줄기세포에 ninjurin1을 과발현시킨 유전자변형 마우스 모델에서 발암원인 urethane 또는 종양유전자인 Kras의 돌연변이에 의한 폐암 생성이 촉진되고, 마우스의 생존율이 감소됨을 확인했다.

이번 연구는 한국연구재단과 과학기술정보통신부 기초연구사업 리더연구자지원사업의 지원을 통해 수행됐다.


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