[헬쓰in논문] 비알코올 지방간질환에서 환자 맞춤형 정밀의료 신약 개발과 관련한 혁신적인 방법이 국내 연구진에 의해 개발됐다.
서울대학교는 22일 의과대학 김 원 교수와 최무림 교수 연구팀이, 비알코올 지방간질환 환자 125명의 간생검 조직과 혈액 조직에서 간조직 유전자 발현 정보와 혈액 유전체 정보를 포괄적으로 통합 분석하였으며, 그 결과 지방간 섬유화 관련 주요 유전자를 선별하는 환자 맞춤형 및 질병 특이적 eQTL (expression quantitative trait loci) 알고리즘을 고안하여 비알코올 지방간염 신약 후보 유전자들을 발굴했다고 밝혔다.
이번 연구 성과는 소화기분야의 SCI급 저명 국제학술지 'Journal of Hepatology(IF=20.582)' 4월 20일자에 게재됐다.
논문명은 'Disease-specific eQTL screening reveals an anti-fibrotic effect of AGXT2 in non-alcoholic fatty liver disease'이며, 김 원 교수와 최무림 교수가 공동교신저자로, 유태경 박사과정생 등 연구원들이 공동저자로 참여했다.
지방간질환은 전체 한국인 중 약 25%에서 발현되는 주요 대사질환으로 질환이 진행될 경우 지방간염, 간경화, 간암 등의 심각한 말기 간질환으로 악화될 가능성이 높고, 다른 연관 대사질환들(당뇨병, 고혈압, 심혈관질환, 만성콩팥질환 등)의 발병 위험도 크게 증가시키는 것으로 알려져 있다.
그러나 지방간질환에 대해 지금까지 임상에서 승인된 약제는 없는 것으로 알려져 있는데, 주요 실패 원인으로 그동안의 지방간질환 신약 개발 임상시험들은 환자들의 임상적 및 유전적 다양성을 고려하지 않았다는 점이 지목되었다. 또, 이를 극복하기 위한 혁신적 환자 맞춤형 정밀 표적 신약 개발의 필요성이 지속적으로 제기되어 왔다.
연구팀이 이번에 개발한 알고리즘은, 특정 유전형을 가진 환자들이 지방간질환 조직에서 간 유래 특정 유전자 발현을 조절한다는 가설을 증명했고, 나아가 한국인에서 지방간질환을 유발할 수 있는 새로운 유전자와 이를 조절하는 유전형 약 200여 개의 조합을 발견했다.
특히, 연구진은 그 중 AGXT2라는 유전자가 지방간질환 유발에 중요한 인자임을 주목하고 이를 세포 및 동물 모델과 인체 데이터에서 증명했다.
[그림설명] 1. 이번 연구에서 개발된 지방간질환 특이적 eQTL 탐색 알고리즘. 2. AGXT2 유전자의 발현 차이와 이를 조절하는 유전변이. 3. AGXT2 유전자의 지방간질환 유발 기능성 탐색 결과
결국 AGXT2 발현을 조절하는 특정 유전 변이를 가지고 있는 지방간 환자를 식별하여 추후 개발될 AGXT2 발현 조절 신약으로 치료한 후 항섬유화 효과를 보인다면, 세계 최초의 지방간 환자 맞춤형 정밀진단 및 표적치료의 획기적인 돌파구를 마련할 것으로 기대된다.
이번 연구는 서울대학교와 연세대학교, 한국기초과학지원연구원(KBSI), KAIST 등의 국내 간질환 최고 연구진들과 함께 지방간 네트워크 ITEN (Innovative Target Exploration of NAFLD) 컨소시엄을 구성하여 수행되었으며, 한국연구재단의 연구지원을 받았다.
